La serie inicia con el regreso de la chica de "it" del Upper East Side, Sereva van der Woodsen de un internado de Cornwall, Connecticut. A su regreso, Blair Waldorf, su mejor amiga, no la recibe de buena manera, por haberse acostado con su novio antes de irse. La historia también sigue a Chuck Bss, el chico "malo" del Upper East Side; a Nate Archibald, amigo de Chuck y novio de Blair por varios años, a Dan Humphrey, a la mejor amiga de Dan, Vanessa Abrams, y la hermana de Dan, Jenny Humphrey.
